化学信息：
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化学名
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N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
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简称
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AZD4547
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别名
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AZD-4547, AZD 4547, UNII-2167OG1EKJ, CHEBI:63453
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中文名
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N/A
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化学式
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C26H33N5O3
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分子量
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463.57
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CAS号
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1035270-39-3
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纯度
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98%
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溶剂/溶解度
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Water<1mg/ml; DMSO92mg/ml; Ethanol<1mg/ml
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溶液配制
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5mg加入1.08ml DMSO，或者每4.64mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF5440-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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AZD4547是一种新型选择性的FGFR抑制剂，靶向作用于FGFR1/2/3，在无细胞试验中IC50为0.2nM/2.5nM/1.8nM，对FGFR4、VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，对IGFR、CDK2和p38几乎没有作用活性。Phase 2/3。
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信号通路
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Protein Tyrosine Kinase
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靶点
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FGFR1
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FGFR3
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FGFR2
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KDR
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FGFR4
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IC50
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0.2nM
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1.8nM
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2.5nM
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24nM
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165nM
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体外研究
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与FGFR1-3相比，AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50为165nM。AZD4547只抑制重组VEGFR2(KDR)激酶活性，IC50为24nM，在体外选择性作用于一组多种代表性的人类激酶。0.1μM AZD4547作用于一系列重组激酶，包括ALK、CHK1、EGFR、MAPK1、MEK1、p70S6K、PDGFR、PKB、Src、Tie2和PI3K，没有作用活性。相应地，在细胞磷酸化实验中，可观察到AZD4547作用于FGFR1-3的选择性比作用于FGFR4、IGFR和KDR高。AZD4547在体外，只有作用于表达去调控FGFRs，如KG1a、Sum52-PE和KMS11的肿瘤细胞，具有有效抗增殖活性，IC50为18-281nM，而对MCF7及100种以上其他肿瘤细胞无活性。AZD4547处理人类肿瘤细胞，有效抑制FGFR和MAPK磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。AZD4547也有效抑制FRS2和PLCγ磷酸化，及下游FGFR信号。另外，AZD4547作用于乳腺细胞系，MCF7和Sum52-PE而不是KG1a和KMS11细胞，影响AKT磷酸化。AZD4547处理Sum52-PE和KMS11细胞，显著诱导凋亡，作用于KG1a细胞，显著提高细胞周期在G1期停滞而不是凋亡，而作用于MCF7细胞，对细胞周期分布和凋亡都没有作用效果。
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体内研究
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AZD4547按3mg/kg剂量口服处理携带KMS11肿瘤的小鼠，每天两次，与空白对照组相比，显著抑制53%肿瘤生长，AZD4547按12.5mg/kg剂量每天处理一次，或按6.25mg/kg剂量每天处理两次，则完全抑制肿瘤，这与p-FGFR3的药效学调节剂量正相关，且降低KMS11肿瘤细胞增殖。而且，AZD4547按12.5mg/kg剂量口服处理给药FGFR1融合KG1a移植瘤模型，每天一次，抑制65%肿瘤生长。在有效剂量水平，AZD4547不表现出抗血管生成的效果。AZD4547对血压没有显著作用效果，因此在体内缺乏抗-KDR活性。相应地，AZD4547按6.25mg/kg剂量口服处理对Cediranib敏感的移植瘤模型，包括Calu-6、HCT-15和LoVo，每天两次，没有作用活性。
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临床实验
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N/A
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特征
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AZD4547高选择性作用于FGFR1-3，比作用于FGFR4选择性高。AZD4547有效作用于野生型和突变型FGFR酪氨酸激酶活性。
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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酶活性检测实验
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方法
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使用浓度等于或低于相对Km的ATP，测定AZD4547抑制FGFR1-3的人类重组激酶活性的效果。
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细胞实验
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细胞系
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KG1a，Sum52-PE，KMS11和MCF7
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浓度
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溶于DMSO，终浓度为~1μM
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处理时间
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72小时
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方法
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使用多种浓度AZD4547处理细胞72小时。通过MTS增殖实验获得抗增殖的IC50值。荧光激活细胞分选(FACS)中，细胞与70%乙醇混合，然后与碘化丙啶/RNase A标记溶液温育。使用 FACSCalibur仪器和CellQuest分析软件测定细胞周期谱。为了分析凋亡，轻轻收集细胞和培养基，离心，然后冲洗细胞颗粒。细胞进行Annexin膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素(FITC)染色和碘化丙啶吸收。使用FACSCalibur仪器测定膜联蛋白V染色阳性细胞比例，使用CellQuest分析软件进行象限分类。
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动物实验
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动物模型
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皮下注射LoVo、HCT-15、Calu-6、KMS11或KG1a的雌性Swiss衍生裸鼠和SCID小鼠
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配制
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在去离子水的1% (v/v)Tween-80溶液中配制
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剂量
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1.5-50mg/kg
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给药方式
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口服饲喂，每天一次或两次
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参考文献：
1. Gavine PR, et al. Cancer Res, 2012, 72(8), 2045-2056.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SF5440-10mM
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AZD4547 (FGFR抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SF5440-5mg
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AZD4547 (FGFR抑制剂)
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5mg
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SF5440-25mg
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AZD4547 (FGFR抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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